劝说抛弃他们，轻骑前进，但说：“夫济大事必以人为本，今人归吾，吾何忍弃去！”。诸葛亮只身前往东吴游说抗曹，孙权以周瑜为将军率军三万，联合军两万，在赤壁大破曹军，曹兵撤回江陵。迅速夺取荆南四郡，孙权感到惧怕此，将其妹嫁给，以促成孙刘联盟，并在周瑜主持下将江陵借与。之后采纳谋士殷观的计策，允许孙权伐蜀但自己按兵不动，使孙权不敢窥视益州，东吴伐蜀的计划也不了了之。
建安十六年，借口帮助刘璋讨伐张鲁，以法正、张松为内应进入益州。北进至葭萌便停军，收买人心。后来张松事情败露被杀，于是与刘璋反目。刘璋派遣刘璝、冷苞、张任、邓贤等在涪阻击，都被打败，张任逃亡，其余皆死。进军雒城，庞统在攻城时中箭身亡，于是法正继承庞统谋士之职。一年后，雒城被攻破，张任不愿投降，杀之。包围成都时，让诸葛亮、张飞、赵云等进入益州。成都城前，马超加入，简雍劝降了刘璋，遂自领为益州牧。建安二十年，张郃入侵蜀中，被张飞击败。建安二十三年，因兵马整齐，便起兵攻汉中，欲收东川。采纳法正的计谋，夜袭夏侯渊，夏侯渊被黄忠斩杀。获得主动权，待曹操亲自到来后壁垒不战，只派小股部队在外骚扰曹操的运粮部队，曹操无奈退军。获得汉中，自立为汉中王。
其后，关羽起兵攻樊城，水淹七军，收服于禁，但曹、孙联合，在徐晃、曹仁、满宠以及吕蒙从背后奇袭荆州，关羽走投无路，最后在麦城被俘遭受杀害。220年，曹操病逝，其子曹丕继任魏王之位，其后废汉献帝，建立了魏国。次年，在成都称帝，立国号为汉，史称蜀汉，蜀国政权正式建立。
次年，为夺回荆州，出兵攻打东吴（兵力不详，通常认为在5~10万之间）。其先，蜀军士气旺盛，势如破竹，先后击破李异、刘阿等。孙权以陆逊为将军，陆逊坚守不战。时过一年，蜀军士气低落。陆逊趁蜀军战意已无之时用火攻，蜀军大败，只能狼狈逃走。逃至白帝城，在此驻扎。孙权得知十分惧怕，立即遣使求和。